“九期一”国际三期临床终止后续：与安全性无关，绿谷制药称“未来有条件重启”

　　华夏时报　　本报记者于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

　　5月13日，绿谷制药官方公告称，受新冠疫情和融资未能到位的多重影响，公司提前终止甘露特钠胶囊（代号：GV-971，商品名：九期一）的国际多中心Ⅲ期临床研究。20日，绿谷制药相关负责人在接受《华夏时报》记者采访时表示，虽然目前对上述国际3期项目终止，但一旦有机会仍将重启，围绕GV-971独特作用机制和长期疗效价值开展更多深入研究，GV-971上市后已相继进入各临床指南及共识，更多医生用药经验提升将有助于推动对该新机制药物临床价值的挖掘。

　　终止

　　甘露特钠胶囊是中国原研治疗阿尔茨海默病（AD）新药，于2019年11月2日通过优先审评审批程序，在中国获批上市，2020年4月8日GV-971国际多中心3期临床研究（下简称：GV-971国际3期临床研究）申请获美国FDA批准。

　　中金企信统计的数据显示，2020年全球阿尔兹海默症患者数量已超过3，400万，预计2025年将达到3，630万，2030年将超过3，850万。中国阿尔茨海默病患者约1000万人，拥有世界上最大的AD患者群体。由于阿尔兹海默症的发病机制尚不明确，治疗药物研发进展极为缓慢。2021年4月，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心神经内科教授菲利普·谢尔滕斯（Philip Scheltens）在国际期刊《柳叶刀》发表的一篇专题研究中指出，目前全球已上市的AD疾病病程改变类药物仅有两款：甘露特钠（GV-971）和阿杜那单抗（Aduhelm）。

　　记者梳理发现，自2018年10月开始，绿谷制药便开始计划GV-971的国际三期，同时启动研究计划。2019年11月，国家药监局有条件批准GV-971用于治疗轻度至中度AD，改善患者认知功能。2020年，正值全球新冠疫情爆发伊始，GV-971国际3期研究正式启动，根据绿谷制药原定计划，此次国际临床试验将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病（AD）患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验。按照预期，上述试验应在2025年完成，绿谷制药计划之后开展欧美地区新药注册上市工作。

　　截至目前，国际3期临床研究已获11个国家/地区药品监管机构批准，在全球162家中心开展了多中心双盲安慰剂对照研究。直到2022年4月26日共筛选1308例，随机入组439例——其中北美入组257例，欧洲入组118例，中国入组64例。不过，遗憾的是，疫情使全球部分医药企业暂停或冻结临床试验，并造成不同程度的损失。绿谷制药方面表示，在多重不利因素下，本着对受试者安全、研究质量和结果、研究者及研究机构负责的原则，同时参考国际监管和研究机构发布的新冠期间临床试验管理指南及对在研临床试验应对新冠疫情影响相关措施建议，决定提前终止由申办方开展的甘露特钠胶囊（GV-971）国际多中心3期临床研究。

　　5月19日，绿谷制药相关负责人向本报记者表示，GV-971国际三期临床终止的主要原因是，全球新冠疫情反复导致患者脱落率增加，导致研究质量降低，研究成本增加；同时全球经济大环境导致融资难度加大，反复疫情导致院内销售渠道受阻，销售现金流受疫情影响难以持续支出逐步扩大的临床研究资金需求，不得不提前终止在研的国际三期。

　　“本次终止与安全性无关，此前已有三方数据安全委员会结论。”上述负责人告诉记者。这一点也在绿谷制药前科学顾问Eric Reiman的回复中得到了证实。据外媒报道，Eric Reiman表示，由于“与中国COVID-19大流行相关的意外财务挑战”，该试验已停止，“根据与我们分享的信息，顾问们没有被告知任何与治疗相关的安全问题”。

　　对已入组的患者来说，试验停止恐怕影响更大。对此，绿谷制药在公告中表示，已与各国监管机构、所有临床研究者以及各临床试验服务商沟通，停止所有筛选及入组工作，对已入组受试者进行告知，确保所有受试者的安全撤药。并按规定重新启用标准治疗手段，最大限度减少影响。

　　公告同时指出，除国际注册临床研究外，其正在开展两项观察期为2年的评估GV-971上市后长期疗效和安全（CTR20210187）和长期安全性（CTR20210760）的临床研究，样本量分别为800例和2500例。其中长期疗效和安全研究同时纳入GV-971作用机制相关血液生物标志物及肠道菌群检测，在GV-971中国3期临床及临床前机制研究结果基础上进一步评估GV-971对AD患者长期疗效及对生物标志物的影响。绿谷制药相关负责人回应本报记者称，这两项是上市后研究，与国际三期临床试验无关，目前处于正常的患者入组的阶段，暂时也没有终止计划。

　　值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）已在2021年12月16日批准GV-971开展治疗帕金森病的国际多中心二期临床试验。这将是一项为期36周的多中心随机、双盲、安慰剂平行对照试验及36周的开放延展期治疗，计划纳入300例早期帕金森病患者为临床试验对象，在北美和亚太地区的30家临床中心开展，以评估该药物治疗早期帕金森病的疗效和安全性。上述负责人对本报记者表示，目前对GV-971其他研究没有影响。

　　甘露特钠胶囊的国际多中心Ⅲ期临床研究宣告提前终止，也让外界的争议重回GV-971本身。

　　光环与争议

　　据《华夏时报》记者了解，GV-971研发历时22年。新药上市申请于2018年10月提交，2019年11月获批，是国家药品审评审批制度改革后，通过优先审评审批通道获批的第一个神经精神类中国原创药物。此前，全球用于临床治疗阿尔茨海默病的药物只有5款，均为基于症状改善神经递质类药物，长期并不能延缓疾病进展。全球老年痴呆不论从新药研发和临床需求都指向能够有效针对病因，病程改变类药物，然而全球各大制药公司在过去的20多年里，基于大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白聚集等主流机制假说相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

　　然而科学和药物研发界没有放弃努力，全球300多个临床试验正在继续开展。

　　针对GV-971作用机制，已发表的研究论文显示，在阿尔茨海默病发病过程中，肠道菌群紊乱引起脑内神经炎症，而肠道菌群的代谢产物异常升高，是菌群诱导神经炎症的重要机制，是导致认知障碍的关键。GV-971的作用机制是，是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。这是一个新的理念。GV-971的国内Ⅲ期临床试验数据显示，该药可以在36周的观察期内持续平稳地改善患者的认知功能，在36周改善显著，获批适应症为轻度至中度阿尔茨海默病。

　　2019年11月，GV-971获国家药监局有条件批准上市，2019年12月正式在中国市场上市。绿谷制药此前表示“有条件”是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告还没有提交，绿谷已于2019年12月26日向国家药监局提交了有关报告，并于2020年3月20日通过国家药品审评中心审评获得了药品补充申请批件。

　　GV-971全新的作用机制，也成了争议爆发的根本原因所在。

　　5月16日开始，饶毅在“饶议科学”公众号中4次发文，质疑点包括绿谷未发布公告而通过中国媒体宣布提前终止，指GV-971赚了很多钱足以支撑国际临床，并重新提及GV-971机制及疗效问题，指GV-971上市审评过程中被药监局认为分子不能入脑，后转向肠道菌群作用机制，并发问绿谷制药在躲什么。

　　事实上，自GV-971中国国内三期数据揭盲以来，关于GV-971的质疑从未停止，包括GV-971三期临床试验效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明等方面。虽然绿谷制药、主要研究PI、发明人此前已通过多种形式以及渠道回应过相关争议。但作为一款全新机制的药物，围绕其背后全新科学理论从发现、不断探索求证到最后被广泛接纳，事实上不可避免的需要一个长期过程。

　　饶毅在发文中指出，有关老年痴呆的研究大量折戟，不仅病因尚无定论，治疗也是一筹莫展。目前最引人注目的Abeta学说，至今还没有得到学界公认。同期，美国Biogen治疗阿尔茨海默病单克隆抗体药物Aduhelm在FDA审批中，由于疗效有限，亦面临FDA 11位专家中10位否定，上市后遭受到美国医疗医疗保险机构的严格限制，目前销售处境艰难。

　　中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉也曾公开回应表示：“我们对九期一作用机制的研究，到目前为止应该是冰山一角。我们将来会继续沿着以脑肠轴理论为基础的机制的探讨，我们希望未来随着对九期一深入探讨，我们也会进行基于机制特征的新的适应症的拓展。”

　　据神经病学专家Jeffrey Cummings的2022年AD临床产管线调研显示，进入3期及以上临床阶段的疾病修饰类（DMT）药物仅为16款，其中仅Aducanumab和GV-971获得了药物监管部门的批准。前者是靶向Aβ的单克隆抗体，而后者是一种调节肠道菌群、降低神经炎症的海洋来源寡糖类药物。但是，自上市以来，这两款药物都受到了质疑，其中Aducanumab是由于疗效和副反应，GV-971是由于其机制尚未完全阐明。

　　不过，一个事实是，伴随着光环与争议，2021 年 12 月 3 日，GV-971 被首次纳入国家医保目录。根据绿谷制药官网显示，该药由每盒 895 元降至 296 元；按每月 4 盒计算，患者用药费用将由原每月自费 3580 元，降至 1184 元，平均患者每日费用接近 40 元（考虑到不同地区医保覆盖报销水平、不同人员的医保水平不同，这里不单独计算个人承担部分）。

　　2021年12月医保局就目录调整工作其中关于进入目录药品的有效性问题上接受媒体采访时表示，会从药品已获药监部门审评，获批上市、企业须提交能够证明药品有效性的资料、接受药学、临床医学、药物经济学、医保管理等方面专家多轮论证并通过专家评审等几个角度评估。以甘露特钠胶囊为例，该药品被列入“重大新药创制国家科技重大专项”支持范围。2020年、2021年均申报成功，且均顺利通过了专家评审。2020年谈判失败未被纳入目录。在今年的调整中，经过32名专家评审，得到了70.47的平均分，按规则给予该药谈判资格。通过谈判，降价66.92%纳入目录。通过谈判降价和医保报销，患者用药负担将显著降低。

　　需要指出的是，由于目前纳入调整范围的药品多为新获批上市的药品，不少甚至是当年上市的药品，专家评审依靠的多是药品临床试验阶段收集的资料。在将来的工作中，将鼓励企业开展药品真实世界研究，在目录调整中将更多依靠真实世界研究数据。

　　记者查询了绿谷医药科技官网，其官网和微信于5月13日发布了关于提前终止国内三期研究的公告。在其官方介绍页面，2018年7月GV-971中国三期揭盲公告、2018年10月26日第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会全球首次披露GV-971中国三期临床数据中介绍：“GV-971是一种海洋来源的寡糖药物，可通过抑制β淀粉样蛋白聚集、调节肠道菌群失衡、降低神经炎症等多靶特性，发挥其抗阿尔茨海默病作用。于2018年10月26日在中国向CDE递交新药上市申请。

　　或许，一切有待时间验证。

　　责任编辑：孙梦圆 主编：陈岩鹏